印度科学研究所(IISc)的研究人员设计了一种短肽，能够毒害致病细菌中的一种关键酶，包括一些最致命和耐抗生素的物种。
这种肽由大约24个氨基酸组成，它模仿一种天然毒素的作用，抑制一类被称为拓扑异构酶的酶。这些酶在细菌DNA复制和蛋白质合成过程中发挥着至关重要的作用。它们是抗生素的一个有吸引力的目标，因为细菌中的细菌与人类中的细菌非常不同。
最广泛使用的抗生素是氟喹诺酮类药物，如环丙沙星，其目标是这些拓扑异构酶。然而，这些抗生素在世界范围内的过度使用导致了抗生素耐药细菌的惊人增长，促使科学家们寻求替代策略和分子。
拓扑异构酶与细菌DNA形成共价加合物(一种中间复合物)，缠绕或解开细菌DNA。IISc团队开发的肽与这种加合物结合并将其“捕获”在适当位置，启动一系列导致细胞死亡的事件，分子生物物理单元(MBU)教授Raghavan Varadarajan解释说，他是发表在EMBO报告上的该研究的通讯作者之一。这类似于由某些其他细菌和质粒产生的一种名为CcdB的天然毒素的工作原理。
“全长CcdB蛋白很大。将其作为一种完整的药物使用是不可可行的，”第一作者Jayantika Bhowmick说，他是MBU的前博士生，目前是剑桥大学的博士后研究员。相反，研究小组从这种蛋白质的尾部剪掉一小段，并添加了一些氨基酸，使这种新肽能够进入细菌细胞。肽的设计是由MBU教授Jayanta Chatterjee的实验室进行的。
该团队随后与微生物学和细胞生物学(MCB)系教授Dipshikha Chakravortty实验室合作，在细胞培养和动物模型中测试了这种新肽对几种致病细菌物种生长的影响，包括大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和一种多重耐药的鲍曼不动杆菌菌株。
他们还比较了他们的肽与临床剂量环丙沙星的效果。MBU的博士生和另一位作者Manish Nag解释说，根据物种的不同，这种肽被发现可以阻断或“毒害”一种特定类型的拓扑异构酶——一种在许多物种中被称为DNA旋切酶的酶。“它(也)能够破坏大多数菌株的膜，”他补充说。
在动物模型中，这种肽被发现能显著减少感染。“在大多数情况下，我们看到肽治疗后主要器官细菌数量的下降高于环丙沙星治疗组。这对我们来说非常鼓舞人心，”布豪米克说。例如，在感染耐抗生素鲍曼不动杆菌的动物中，肽治疗导致肝脏细菌负荷减少18倍，而环丙沙星仅减少3倍。研究还发现，这种肽相对安全，不会对动物造成毒性反应。
由于这种肽与环丙沙星结合在细菌酶上的位置不同，研究人员认为，它为识别可与现有抗生素联合治疗的药物提供了线索。Varadarajan补充说，这项研究还强调了靶向拓扑异构酶作为寻找新抗生素的有效方法的重要性。
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